乳癌术后辅助化疗研究进展

【关键词】乳腺肿瘤 药物疗法 综述

近年来，由于对乳癌认识的更新，其临床治疗模式有了根本性的改变。研究表明，乳癌从单细胞分裂为直径1.0 cm大小包块，倍増约30次，生长至少超过3年，给全身血行播散提供了足够时间。所以乳癌的手术范围对预后并不产生决定影响，而全身治疗越来越受到重视[1]。因为无论腋淋巴结阳性或阴性，绝经前或绝经后，甚至年龄到70岁的病人，辅助化疗均能改善乳癌术后的无病生存和总生存时间[2]。下面就乳癌术后辅助治疗的研究进展作一综述。

1 辅助化疗的适应证

经过数年的争论，目前全球对哪类乳癌病人是否应当接受化疗的问题在一定程度达成了一致，一般认为术后辅助化疗是有益的，无论激素受体阴性或阳性，无论年轻或年老，对淋巴结阳性的病人应给予术后辅助化疗，或单独化疗，或与内分泌治疗合用；对淋巴结阴性的病人是否行辅助化疗应根据预后指标判断：对包块直径大于1.0 cm，ER阴性，浸润性小叶癌，组织学分级为Ⅲ级，S级细胞比例显著增高，脉管瘤栓以及Her²2neu阳性等病人应考虑行术后辅助化疗[3]。另外一些激素受体阳性的老年病人，可能仅接受单独的内分泌治疗已足够[4]。

2 病人个体危险度评估

早期乳癌试验协作组(EBCTCG)系列研究认为，辅助化疗可使病人的复发风险呈比例降低，但具体到某个病人治疗的绝对价值则与其复发风险有关，后者可通过病人的预后因素分析得知，高危病人比低危病人更能从辅助化疗中受益。但实际工作中医生和病人都很难对危险程度进行评估。因此,一种被称为Adjuvant的风险评估软件因此诞生，医生可以根据该软件对病人作出因人而异的治疗决策。2004年，在ASCO年会上，专家认为这种软件可为辅助化疗决策提供基于循证医学的个体化信息。此外，日本和意大利报道了用基因表达谱分析预测乳癌化疗疗效的方法和结果。所有这些研究预示着人类利用基因来决策乳癌治疗的分子医学时代即将来临。

3 辅助化疗方案的选择

3.1 非蒽环类药物方案

在乳癌的辅助化疗方案中，最经典的莫过于意大利米兰的CMF方案，该方案自上世纪70年代起就成为探索其他新的乳癌辅助化疗方案的对照。虽然时间过了30多年，80年代后期又出现了众多包含含蒽环类药物的治疗方案，但CMF及其改良方案仍然被推荐应用于淋巴结阴性，尤其是老年病人或有心脏病史的乳癌病人的治疗。研究显示，对年龄50岁以下的乳癌病人辅助化疗减少年死亡率达26%，而且多药联合化疗（如CMF方案）疗效优于单药化疗[5]。

3.2 含蒽环类药物方案

20世纪80年代后期，含阿霉素等蒽环类药物的方案如CA、CAF和CEF等，向经典的CMF方案发起了挑战。

NSABP的研究结果显示，4周期的CA相当于6周期的CMF的治疗效果。两个最有影响的国际权威组织已经提供了蒽环类药物的有效性，一个是最新的ST.GALLEN共同声明，认为一些含蒽环类药物的方案优于CMF方案；另一个是牛津大学的汇总分析，分析显示含蒽环类的化疗方案比CMF方案总的绝对生存率高3个百分点，其中淋巴结阳性者高4个百分点，而阴性者高1.7个百分点。EBCTCG荟萃分析显示，与CMF方案相比，含蒽环类药物的CAF或CEF方案可使乳癌病人的5年和10年病死率分别降低3.5%和4.6%，绝对生存率提高2.7%[6]。目前认为无特别的治疗禁忌，含蒽环类药物的方案可以作为淋巴结阳性的乳癌辅助化疗的标准。

3.3 含紫杉类药物方案

紫杉类药物(紫杉醇、多烯紫杉醇)的问世是乳癌化疗中的一个重要突破。紫杉醇能特异地结合到肿瘤细胞微管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，并使其稳定，抑制微管区的正常重组，从而使肿瘤细胞增殖停止。美国FDA已正式批准紫杉醇作为乳癌的一线或二线化疗药物。上世纪90年代中期，紫杉醇开始用于乳癌术后的辅助治疗。国际多中心研究CALGB9344为比较ADM联合CTX的AC方案化疗后加或不加紫杉醇对腋淋巴结阳性乳癌术后的疗效，对3 121例乳癌病人进行4个周期的AC方案化疗后，再随机分为加紫杉醇(175 mg/m2)组或不加紫杉醇组，再化疗4个周期，临床结果显示，加用紫杉醇组的6年无病生存期和总生存期均有显著改善，从而确认了紫杉醇在标准AC方案化疗4个周期后能进一步提高疗效[7]。

4 辅助化疗的实施

4.1 剂量强度

剂量²密度²效应的关系是药理学的基础，化疗剂量强度包括化疗周期数及每个周期化疗药物的剂量。在辅助化疗中，人们已认识到辅助化疗的持续时间可能是疗效决定因素，但随机临床研究发现，12个周期的CMF方案对乳癌的治疗效果和6个周期的疗效相当，10个周期的CA方案也不优于5个周期，因此，增加的化疗周期数并不能提高疗效；齐鲁医学杂志2009年4月第24卷第2期 Med J Qilu, April 2009, Vol.24, No.2另外，也有证据显示，低于某个阈值的治疗持续期可能会产生不利的结果，因此，减少周期数，即使总剂量不变，疗效也会受到影响。目前认为术后6～8个周期的化疗是普遍接受的合理辅助化疗期限，延长化疗时间或给予更多周期化疗并不提高疗效[8]。长期以来，关于乳癌高剂量化疗(HDCT)在乳癌治疗中的作用并无一致意见，为了证实HDCT在乳癌中的作用，美国癌症和白血病组织等相继开展了乳癌HDCT的随机化研究，并陆续发表了研究报告，结果显示，4项研究中有3项表明HDCT对乳癌治疗效果并不优于传统的治疗方法[9]。张嘉庆等[10]研究表明，在重组人粒细胞集落刺激因子、外周血干细胞或骨髓移植支持下，大剂量辅助化疗有助于提高乳癌的5年生存率和总生存率，但仅对HER²2高表达肿瘤有效，对其余则无多大帮助。临床研究至今尚无法证明超大剂量化疗的效果优于标准剂量化疗。

4.2 辅助化疗与放疗的顺序

辅助化疗与放疗谁先谁后目前意见尚未统一，临床上有4种选择：①先化疗，后放疗；②先放疗，后化疗；③同期化疗放疗；④夹心治疗，即化疗→放疗→化疗。既往回顾研究认为，延长放疗会增加局部复发率，但对复发转移的高危病人，理论上更应强调尽早开始术后辅助化疗。另外，尚需考虑到放疗的同时或放疗后能否接受足够或大剂量化疗。一般认为，局部复发可通过再次手术或放疗获得机会，而一旦出现远处转移，病人几乎没有治愈机会。因此，目前在缺乏有力证据的情况下，建议辅助化疗应在放疗前进行。

5 辅助化疗的远期毒性

对任何可以治愈病人而言，关注远期毒性的危险性是很自然的。目前已观察到远期毒性包括心脏毒性、诱发白血病，主要发生在含蒽环类药物方案，其发生率很低，小于1%。

6 展望

乳癌的发病率越来越高,而且呈年轻化趋势，激发了人们对乳癌诊治进行不断探索，生物靶向治疗为乳癌的治疗开辟了新天地，与非选择性的单一的细胞毒性药物相比, 生物靶向治疗是针对发病机制的多环节作用的新型抗肿瘤治疗模式，其治疗的高特异性和相对较低的毒副反应使其有可能成为未来最有希望的肿瘤治疗手段。乳癌治疗的新的可能的靶点及其对应的靶向治疗措施有：①人类的抗HER²2单克隆抗体： 赫赛汀（Herceptin）；②细胞信号转导分子：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；③肿瘤新生血管、淋巴管新生血管、淋巴管生成抑制剂；④宿主²肿瘤微环境调节剂；⑤端粒酶抑制剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：抗体或毒素导向治疗。上述这些新的治疗措施虽然绝大多数还处在临床前期的研究阶段，但相信它们将对乳癌的治疗带来更大的希望。

【参考文献】

[1]宋三泰. 乳癌化疗的现状及应注意的几个问题[J]. 中华医学杂志, 1997,77(7):4842485.

[2]江泽飞,宋三泰. 蒽环类化疗药物治疗乳癌的新动向[J]. 中华肿瘤杂志, 2005,27(4):1932195.

[3]徐兵河. 乳癌内科治疗进展[J]. 实用肿瘤杂志, 2002,17(6):3612363.

[4]江泽飞,宋三泰. 乳腺癌术后辅助治疗最新指导原则[J]. 肿瘤研究和临床, 2001,13(5):2932295.

[5]沈镇宙,吴炅. 乳癌治疗的回顾与展望[J]. 肿瘤, 2000,20(5):3152318.

[6]衣翠华,李曙光. 乳癌术后药物辅助治疗[J]. 山东医药, 2003,30(2):59260.

[7]HENDERSON C, BERRY D A, DEMETRI G D, et al. Improved outcome from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin does in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node2positive primary breatst cancer[J]. Clin Oncol, 2003,21:9762983.

[8]杜利力,于晓丽,修元德,等. 泰素帝联合顺铂治疗恶性肿瘤12例临床观察[J]. 齐鲁医学杂志，2002,17(4):349.

[9]孙君垂,江泽飞,宋三泰. 对乳癌高剂量化疗的再认识[J]. 国外医学:肿瘤学分册, 2003,30(2):1192122.

[10]张嘉庆,王殊,乔新民. 乳癌的现在和远景[J]. 中华外科杂志, 2002,40(3):1612163.

作者单位：广西梧州市人民医院肿瘤科,广西 梧州 543001