乙型肝炎患者10年追踪观察及预后分析

乙型肝炎病毒血清学指标（HBVM）在人体内有其自身发展变化规律，不同的自然史即可有不同的疾病进程和转归，了解乙型肝炎患者临床及HBVM远期变化，可为治疗手段及预后分析提供客观评价和有益对策。我们对180例确诊的乙型肝炎患者进行2~10年随访，报告如下。

1资料与方法

1.1研究对象180例乙型肝炎患者均系1995-2005年期间住院，人院前病程1个月~16年，平均（12±4.2）年，其中男性149例，女性31例。年龄16~60岁，平均（31.5±11.2）岁。诊断依据1995年北京全国传染病与寄生虫会议制定的标准[1]。诊断为急性肝炎（AH）11例、慢性肝炎（轻度 CPH）35例、慢性肝炎（中度 CMH）40例、慢性肝炎（重度 CAH）68例、肝硬化（LC）26例。血清HBVM检测结果为：HBsAg、HBeAg及抗HBc三项阳性（大三阳）58例；HBsAg、抗HBe及抗HBc三项阳性（小三阳）20例；HSsAg与抗HBc两项阳性（小二阳）57例；单项抗HBc阳性18例；单项HBsAg阳性7例；抗HBs、抗HBe及抗HBc三项阳性5例，乙肝五项全阴性（五项阴）15例，经聚合酶链反应（PCR）检测HBVDNA均阳性。本组病人的血清胆红素（SB）及/或丙氨酸转移酶（ALT）均有不同程度异常，以肝穿时的血清及（或）病理检测结果为随访起点资料。

1.2随访与检测方法

1.2.1对本组180例作2~10年随访，每半年定期采血1次，标本于24小时内检测肝功能（SB、ALT、A/G、γ-球蛋白）剩余血清留低温冰箱（-80 ℃）内保存，统一待检其他项目。其中20例有肝穿组织学随访对照。

1.2.2HBVM检测 HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe及抗HBc均用ELISA法检测。

1.2.3HBVDNA定性检测采用PCR法及配套试剂盒，由军事医学科学院提供试剂。

1.2.4组织学观察所获肝组织常规方法固定，石蜡包埋、切片后作HE染色。

1.2.5统计学方法x2检验。

1.2.6随访终点诊断依据2000年西安全国第十次病毒性肝炎及肝病学术会议制定的标准[2]。

2结果

2.1一般转归10年累积死亡率为10%（18/180），肝硬化发生率25.97%（40/154），肝癌（Cir）发生率3.3%（6/180），AH 11例中转慢性肝炎（CHB）4例;CPH、CMH及CAH均有部分病例转为LC、Cir ,分别为56和2例；CHB发展为Cir平均为（13.2±5.1）年。

表1不同HBVM模式随访结果表（略）

（HBVDNA >1×103 为阳性）

2.2HBVM转换142例HBsAg（+）累积转阴18例（12.68%）。其中第1、4、5、6年各转阴4、5、3、2例，第7~10年，每年各转阴1例。男性转阴率11.86%（14/118），女性转阴率16.67%（4/24）（P>0.05）。平均转阴年限（4.8±2.4）年，转阴时平均年龄（36.3±14.9）岁。58例HBeAg阳性者，10年累积阴转率87.9%（51/58）。

2.3HBVM与病情转归

2.3.1乙肝五项不同模式患者的远期预后见表1。

2.3.2发展为肝硬化的38例患者检测血清HBVDNA定性，随访起点有12例阳性，随访终点仅有3例阳性。

2.4肝功能变化 随访终点，本组病例中ALT 123例异常，平均值（74.0±44.1）u/L（正常：40 u/L）；SB异常7例，平均值（33.2±8.6）umol/L；γ-球蛋白异常26例，平均值（22.9±2.7）%；180例的白蛋白均值（45.8±3.28）g/L，球蛋白均值（36.4±4.8）g/L。

3讨论

乙型肝炎是慢性进展疾病，其远期预后观察己有一些报导[3]，但是大样本10年以上前瞻性研究尚少见。本研究180例患者于随访初及终点部分作了肝穿病理学检查，结合临床资料甚至分子生物学技术确诊为乙型肝炎，提高了诊断的准确性和预后分析的可靠性。

3.1本组病例10年累积死亡18人（10.0%），转为肝硬化40人（25.97%），发生肝癌6人（3.3%），死亡率及肝硬化发生率与相关报道类似[4]，但肝癌发生率明显较低。

不同病理分型的乙型肝炎预后不尽相同，急性乙肝11例，有7例治愈，4例转为慢性肝炎，显示急性乙肝大部分预后良好，但仍有少部分人转为慢性；CPH患者预后不容乐观，其中88.6%（31/35）仍为CHB，1例转为Cir，3例治愈。CMH及CAH 108例中，除1例治愈外，65例仍为CHB，40例转为LC，2例发生肝癌，其中l0例死亡；LC 26例中3例发生肝癌，l例缓解，22例仍为LC，累积死亡4人。可以看出CMH、CAH及LC的远期预后最差，即使存活，其生活质量比健康人群明显偏低，这些患者在长期寻医问药中，绝大部分应用各种抗病毒药物治疗，包括干扰素及拉米大定，但疗效甚微，预后未见明显改善。对目前抗病毒药物的实际疗效的确需要进一步研究考证。

3.2国外一些学者认为许多慢性HBV感染缺乏自发性病毒清除，笔者[4]曾于1994年前对87例慢性乙肝患者作7年随访研究，发现HBsAg 7年总清除率为12.3%，年平均清除率为1%左右。HBeAg累积阴转均为78.1%。经10年随访表明，HBsAg累积阴转率13.6%，平均年阴转率0.9%；HBeAg 累积阴转率9%，年均阴转率5.9%，进一步说明血清HBVM有自发清除与不易清除的双向趋势。骆抗先认为，我国的慢性HBV携带者主要由于婴幼儿期感染建立的免疫耐受性，随年龄增长耐受性逐渐减弱，对病毒抑制也逐渐加强，经漫长的病毒携带后，大都可以缓慢的自发性清除。他们还有一项调查证实HBsAg 阳性率60岁以后迅速降低。本病例随访终点时各年龄组HBsAg的阳性率分别为30~39岁组84.44%(27/21），40~49岁组89.8%（53/59），50~59岁组92.3%（36/39），60岁以上组70.6%（12/17），也可以看出60岁以后HBsAg阳性率有明显降低趋势。

HBsAg与HBeAg阴转率在男女性别间无明显差异，皆随时间推移而提高。有人认为在我国95%以上成年人的HBeAg是可以自然清除的。本组58例HBeAg阳性10年阴转51例（87.9%），平均转阴年限5年左右，转阴时平均年龄约37岁。目前临床上使用干扰素及拉米大定抗病毒，以HBeAg阴转作为疗效评价主要指标之一，面对如此高的自然阴转率，用HBeAg转阴作为抗病毒疗效指标是否客观应进一步推敲。

3.3随访初将HBVM分成7种模式（见表1），随访中除单项HBsAg阳性外，其余6种模式中均有部分患者转为肝硬化，其中以大三阳组肝硬化发生率为最高，达74.1%（43/58），与其余各组相比有明显差异。随访终点66例肝硬化和6例肝癌患者的HBVM模式中也以HBVDNA持续阳性状态居多，占100%（40/40）。这些患者不仅要避免诱发因素（感染、酒精、意外变故），并定期复查和接受保健指导，而且又要积极抗病毒治疗，才能改善其预后。

参考文献

[1]病毒性肝炎防治方案（试行）[J].中华传染病杂志，1995，13（4）：241-245.

[2]中华医学会传染病与寄生虫病学会，肝病学会. 病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-326.

[3]彭文伟.无症状乙肝病毒表面抗原携带者118例远期随访报告[J].新医学，1987，18（4）：177-179.

[4]白留江.抗HBe持续阳性慢性乙型肝炎预后研究[J].实用肝脏病杂志，1998，3（4）：78.

（河南省平顶山煤业集团总医院，河南平顶山467000）